某生物制藥廠商生產的用于維持生命的蛋白質可最大程度地減少化療的副作用，該制造商在業界處于領先地位，但在清潔驗證方面面臨了挑戰。該公司的生產設施性能穩定、運行可靠并且采用最先進的技術，可確保生產流程兼具平穩性、安全性和成本效益。例如，該公司并未采用適用范圍非常有限的HPLC方法來分析用于清潔驗證和產品轉換的常規擦拭樣品，而是采用非專屬性的總有機碳（TOC）分析方法，節省了大量開支。

他們還在對其工藝流中，蛋白質純化柱上四個區域的最惡劣情形的挑戰化合物，進行TOC驗證。為期四周的試點驗證研究顯示，該公司在實驗室進行的清潔驗證（常規驗證和產品轉換）方案預計會使其清潔驗證成本增加54,000美元。如果該公司繼續以目前的狀態運營，其清潔驗證成本將超出500,000 美元。

在實驗室中分析水性清潔樣品并不繁瑣，但需要耗費大量的人力和時間，并且無法產生預期結果。然而，清潔驗證并不只是實驗室技術員前去生產車間提取樣品，再將樣品帶回實驗室這么簡單。假設測試設備已準備就緒，工作人員還需要加載樣品，然后等待處理過程結束。取得結果后，工作人員甚至還需要花更多的時間來將結果記錄到實驗筆記和設備筆記上并填寫報告。圖1所示為當前流程圖。

圖1. 采樣流程圖（點擊查看大圖）

據該公司計算，在典型的為期四周的時間段內，測試來自純化柱上的四個區域產生的、清潔確認和產品轉換所必需的371份樣品，共計需要花費895小時。這些樣品的成本預計為53,700美元。除此之外，工作人員可能還需要花費48小時從實驗室獲取測試結果，然后恢復生產——這是生產日程的一大組成部分。因此，該公司決定棄用實驗室分析法，轉而尋求成本較低的方法。

該公司在評估了多種備選方案之后，最終決定采用旁線at-line TOC分析法，即就地分析。與在線采樣類似，工作人員在工藝流附近（而非工藝流中）采集樣品，并且使用便攜式分析儀進行現場分析。圖1右側顯示，該方法從根本上消除了之前TOC采樣過程中的昂貴的非增值步驟。測試結果在短短的30分鐘內便可生成，工作人員只需將結果錄入生產記錄即可。

該公司選用的是Sievers M9便攜式TOC分析儀，原因是該分析儀幫助其解決了三大難題。首先，該公司已在其實驗室對TOC分析方法（Sievers UV過硫酸鹽氧化法與薄膜電導檢測法）進行了驗證，對該技術感到非常滿意。由于FDA支持旁線方法，使用該分析儀可以極大地減少記錄和報告的人力需求。¹生產團隊可以直接提取樣品，利用分析儀進行分析，然后快速記錄分析結果。他們將無需等待質量控制（QC）部門發布結果和審核設備。借助旁線TOC方法，采樣程序可以脫離實驗室，直接在生產車間進行。

第二項挑戰是，證明M9便攜式分析儀的分析結果相當于或優于該公司的實驗室分析結果。在實驗室中，工作人員通過在分析清潔驗證樣品之前開展標準化測試或系統適用性測試來驗證結果。幸運的是，該程序與使用M9便攜式分析儀進行旁線分析的程序相同，并且測試結果與TOC方法的結果“相當”。

第三項挑戰是，如何將該儀器和方法的相關知識傳遞給生產部門的員工。然而，事實證明，這根本不是問題，因為生產車間的員工在參加了一次時長60分鐘的培訓/技能課程后，便能夠熟練使用該儀器了。

在完成了必要的變更控制評估和記錄后，該公司認識到，采用M9便攜式分析儀可立即節省大量成本。由于該儀器非常輕便，制造團隊能夠在多個生產車間開展樣品分析。包括容器、棉簽和標準品的供應成本以及設備驗證成本在內，采用該分析儀一年所需的開支僅為40,000美元，遠遠低于進行實驗室測試預計所需的500,000美元。

該公司將實驗室TOC方法的成本數據與到目前為止收集到的旁線TOC分析方法的成本數據進行了比較。他們預計，如果他們脫離實驗室，直接在生產車間實施TOC方法，則每年用于清潔驗證和產品轉換的采樣成本將大幅減少92%（圖2）。此外，QC部門和生產團隊也能更有效地利用他們的時間。分析過程中不會再出現無休止的拖延情況；反之，工作人員可以實時記錄分析結果，在確信無疑的情況下，快速簽屬驗證方案和產品轉換記錄（圖3）。

圖2. 旁線TOC使成本降低92%

圖3. 旁線TOC縮短周期時間

使生產工藝向FDA的過程分析技術（PAT）計劃靠攏是該公司戰略計劃的一部分。¹PAT是一種旨在改善最終產品質量的框架。盡管在制藥行業，工藝的變化難以控制和記錄，但該公司意識到，這種變化與時俱進，具有創新意義，算是一種良好實踐。FDA贊同并且其PAT計劃也鼓勵制藥行業開發和實施新的技術，旁線TOC便是一個很好的例子。

該公司在過渡到旁線方法的過程中并未花費大量時間和金錢，而是輕松并且順利地確認了其清潔驗證方法的變動，有效地證明了旁線TOC方法是實施PAT框架的低成本方法。

參考文獻

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